宮頸癌是全球女性最常見的癌癥之一，也是全球女性癌癥相關(guān)死亡最常見的原因之一。篩查和人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗接種是宮頸癌預(yù)防的重要手段，得益于此，宮頸癌的發(fā)病率已經(jīng)緩慢穩(wěn)步下降，其中年輕女性獲益尤為明顯。?

　　不過，盡管多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果提示，HPV疫苗能夠預(yù)防普通人群不同HPV亞型感染以及宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）的發(fā)生，但HPV疫苗對于宮頸癌發(fā)生率究竟有多大的影響，目前全球范圍內(nèi)相對缺乏實(shí)際的直接證據(jù)。這是因?yàn)椋┌Y發(fā)生發(fā)展是一個漫長的過程，通常需要更長期的數(shù)據(jù)積累來說明問題。?

　　2021年11月3日，國際著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）重磅刊登了來自英國全國層面的大型人群隊(duì)列研究數(shù)據(jù)。該研究基于英國“12-13歲”、“14-16歲”、“16-18歲”3個不同年齡隊(duì)列女孩的數(shù)據(jù)，證實(shí)了接種HPV疫苗可減少多達(dá)87%的宮頸癌以及多達(dá)97%的宮頸上皮內(nèi)瘤變3級（CIN3）。在1995年9月1日之后出生的女性中，HPV接種已經(jīng)幾乎消除當(dāng)?shù)嘏缘膶m頸癌！?

　　論文指出，“這項(xiàng)研究首次證實(shí)了HPV疫苗在宮頸癌預(yù)防中的直接作用”，具有十分顯著的意義！?

　　截圖來源：The Lancet?

　　HPV是導(dǎo)致宮頸癌、生殖器疣等疾病的重要原因，接種HPV疫苗為預(yù)防HPV感染和相關(guān)疾病的防控提供了重要手段。2006年，HPV疫苗首次被批準(zhǔn)用于9-26歲女性用以預(yù)防HPV感染以及宮頸癌前病變的發(fā)展。2020年11月，WHO發(fā)布《加速消除宮頸癌全球策略》，到2030年目標(biāo)實(shí)現(xiàn)90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗的接種，從而大幅度預(yù)防宮頸癌以及其他HPV相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)生。?

　　截至目前，學(xué)界極少有接種HPV疫苗對浸潤性宮頸癌發(fā)病率實(shí)際影響的研究報(bào)告發(fā)表。若能夠證實(shí)HPV疫苗對宮頸癌的直接預(yù)防作用，將有效提高廣大人群對于HPV疫苗接種的接受度以及疫苗接種推廣的效率。?

　　英國自2008年啟動HPV疫苗接種計(jì)劃，考慮到在HPV病毒暴露前（如性行為開始前）進(jìn)行HPV疫苗接種可能最為有效，因此對年齡為12-13歲女童即實(shí)施HPV二價(jià)疫苗的常規(guī)接種。?

　　當(dāng)前這項(xiàng)觀察性研究采用了英國人群癌癥登記數(shù)據(jù)，通過建模控制混雜因素和偏倚，對接種二價(jià)疫苗的3個年齡隊(duì)列（接種時(shí)分別為12-13歲、14-16歲以及16-18歲）女孩以及英國啟動HPV疫苗接種計(jì)劃前女性（4個隊(duì)列組）的發(fā)病率數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。研究期間（2006年1月1日至2019年6月30日）共有27946例患者被確診為宮頸癌，318058例患者被確診為CIN3。在“12-13歲”、“14-16歲”、“16-18歲”三個疫苗接種隊(duì)列中，研究隨訪時(shí)間共長達(dá)1370萬-年。?

　　結(jié)果顯示，不同年齡隊(duì)列疫苗接種率不同，“12-13歲”隊(duì)列組完成HPV疫苗3針接種的比例為84.9%；“14-16歲”隊(duì)列組為73.2%；“16-18歲”隊(duì)列組則為44.8%，而隨著年齡的增長，具有HPV暴露史的人群宮頸癌的相對發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不斷升高。?

　　值得關(guān)注的是，在“12-13歲”、“14-16歲”、“16-18歲”三個疫苗接種隊(duì)列中，宮頸癌和CIN3病變的發(fā)生率均發(fā)生大幅度的下降，尤其是對于12-13歲就完成接種的女孩，下降的幅度尤為明顯。具體而言，16-18歲接種HPV疫苗的女孩，宮頸癌的發(fā)病率相對降低34%，CIN3發(fā)生率相對降低39%；14-16歲接種，宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)相對降低62%，CIN3風(fēng)險(xiǎn)相對降低39%；12-13歲接種，宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)相對降低87%，CIN3風(fēng)險(xiǎn)更是相對降低97%！?

　　▲不同隊(duì)列發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異：Model 1、Model 2、Model 3分別為基于不同混雜因素的分析結(jié)果，本文報(bào)告內(nèi)容為Model 3分析結(jié)果，可簡單直觀反映差異（圖片來源：參考資料[1]）?

　　總體而言，HPV疫苗接種計(jì)劃顯著減少年輕女性宮頸癌以及CIN3發(fā)病率。據(jù)此估計(jì)，截至2019年6月，在全英國女性中開展的HPV疫苗接種計(jì)劃減少了448例宮頸癌新增病例以及17235例CIN3新增病例。?

　　考慮到高危HPV感染發(fā)展至浸潤性癌癥需經(jīng)歷漫長疾病進(jìn)程，這阻礙了疫苗有效性的早期評估，因此替代標(biāo)志物如HPV感染率、宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常、CIN發(fā)生率等也已經(jīng)成為了評估疫苗保護(hù)效果的有力工具。?

　　2018年發(fā)表的一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)對26項(xiàng)（其中18項(xiàng)研究涉及二價(jià)HPV疫苗）疫苗接種相關(guān)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)回顧。結(jié)果顯示，試驗(yàn)入組時(shí)為高危型HPV陰性的年輕女性（≤26歲），通過接種疫苗使宮頸癌前病變（包括CIN和CGIN）的發(fā)生率顯著降低。與此同時(shí)，無論入組時(shí)HPV狀態(tài)如何，HPV疫苗接種者宮頸癌前病變的發(fā)生率均發(fā)生顯著下降。當(dāng)前這項(xiàng)大型人群隊(duì)列研究的觀察性結(jié)果進(jìn)一步充分證實(shí)HPV疫苗接種計(jì)劃使宮頸癌的發(fā)生率相對減少，提供了疫苗有效性的堅(jiān)實(shí)證據(jù)。?

　　《柳葉刀》同期發(fā)表評論指出，免疫接種計(jì)劃的實(shí)際效果取決于疫苗的數(shù)量以及疫苗的接種率。即使在英國這樣全面實(shí)施HPV疫苗免疫計(jì)劃的國家，HPV疫苗接種率也還沒有達(dá)到WHO設(shè)定的目標(biāo)——“90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗的接種”。?

　　結(jié)合當(dāng)前這項(xiàng)研究的結(jié)果，我們未來仍有必要進(jìn)一步加強(qiáng)大眾健康教育，鼓勵有機(jī)會接種HPV疫苗的女性在任何年齡接種疫苗，從而確保疫苗接種計(jì)劃進(jìn)一步使年輕一代受益。?

? （來源：醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)）?

　　參考文獻(xiàn)：?

　　[1] MilenaFalcaro, et al.,(2021). The effects of the national HPV vaccination programmein England, UK, on cervical cancer and grade 3 cervical intraepithelialneoplasia incidence: a register-based observational study. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02178-4?

　　[2] MaggieE Cruickshank, et al., (2021). Cervical cancers avoided by HPV immunization.The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02396-5?

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